What’s in the pipeline est une série d’article visant à vous faire découvrir des traitements originaux actuellement en cours d’étude. Le « pipeline » est une image utilisée pour désigner l’ensemble des molécules étudiée par une entreprise pharmaceutique selon leur état d’avancement (phase I, Iia, IIb, III ect..). A la manière dont un liquide parcourrait un tuyau jusqu’à sortir, les molécules passent au travers d’une batterie de test dont l’aboutissement est la mise sur le marché.

Les pipelines des groupes pharmaceutiques sont généralement en libre accès sur leurs sites web.

 

On estime que jusqu’à 8% des adultes souffrent de douleurs neuropathiques chroniques. Contrairement aux douleurs nociceptives qui correspondent au signalement d’une atteinte somatique et qui est le plus souvent aigüe, les douleurs neuropathiques ont pour origines une atteinte nerveuse et sont très souvent chroniques.

Décrites comme des fourmillements, des brûlures ou des piqures, elle sont particulièrement handicapantes et contrairement aux douleurs classiques ne répondent généralement pas aux antidouleurs classiques (AINS, paracétamol, opiacés…).

Leur traitement repose actuellement sur l’emploi d’antiépileptiques qui diminuent l’excitation nerveuses (prégabaline, dans Lyrica® ou gabapentine, dans Neurontin®) et sur des antidépresseurs qui modulent les neurotransmissions (amitriptyline dans Laroxyl®).

Ces traitements, qui passent au niveau central, sont chargés d’effets indésirables (prise de poids, fatigue, diminution de la motivation…) et 40% des sujets répondent mal.

Dans ce contexte, de nombreuses firmes cherchent de nouvelles voies pour traiter ces douleurs. Le EMA-401 de Novartis semble être un des plus prometteurs.

Figure 1. l’EMA-401

« Une efficacité comparable aux antiépileptique mais sans passage central »

Le EMA401 est un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II de type 2 (ARA2T2). Contrairement à ses relatifs antagonistes de l’angiotensine II de type 1, les sartans, les ARA2T2 n’ont pas d’effet sur la pression artérielle.

Pour comprendre leur effet, il faut comprendre la physiopathologie des douleurs neuropathiques. Il est constaté au niveau des zones douloureuses une augmentation de l’expression de récepteurs nociceptifs et une hypersensibilité de ces récepteurs.

Par exemple, les récepteurs TRPV1 impliqués dans la douleur sont surexprimés et phosphorylés ce qui augmente leur activité. Cette phosphorylation est dépendante de la PKA.

En parallèle, les ARA2T2, également présents au niveau du site douloureux, sont couplés à une protéine G activatrice de l’adénylate cyclase. Lorsqu’ils sont activé, cette activité adénylate cyclase augmente la concentration d’AMP cytosolique ce qui conduit à l’activation de la PKA.
Ainsi, lorsque les ARA2T2 sont activés, la PKA fonctionne et les TRPV1 sont phosphorylés et suractivés.

L’administration de l’ EMA401, en bloquant les ARA2T2, diminue de manière dose dépendante cette suractivation.

Figure 2. l’action de l’EMA401 sur les TRPV1

En clinique, une étude publiée dans le Lancet en 2014 a montré que l’EMA-401 diminue significativement les douleurs post-zona (diminution de 50% de l’intensité des douleurs par rapport au placebo). Cette efficacité est comparable voir supérieur aux anti-épileptiques.

Le grand avantage de l’EMA-401 est qu’il ne passe pas au niveau central et qu’il est ainsi beaucoup mieux supporté que les médicaments actuels. Les effets indésirables rapportés sont peu nombreux et rares, principalement constitués de maux de tête, de pharyngite et de dermatite allergique.

Quel avenir ?

L’EMA-401 est en phase 2. Des études de plus grande envergure devraient débuter courant 2018.

Sources :

Rice, Andrew S. C., Robert H. Dworkin, Tom D. McCarthy, Praveen Anand, Chas Bountra, Philip I. McCloud, Julie Hill, et al. « EMA401, an Orally Administered Highly Selective Angiotensin II Type 2 Receptor Antagonist, as a Novel Treatment for Postherpetic Neuralgia: A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2 Clinical Trial ». Lancet (London, England) 383, no 9929 (10 mai 2014): 1637‑47. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)62337-5.

Pipeline de Novartis consultable sur https://www.novartis.com/our-science/novartis-global-pipeline?field_pipeline_filing_date=All&field_pipeline_indication_legend[0]=2111

Page Wikipedia anglophone de l’EMA401 https://en.wikipedia.org/wiki/EMA401