Mise en contexte

Monsieur L., 53 ans, non traité de manière chronique jusqu’alors, se présente à votre officine avec l’ordonnance suivante, émanant de son médecin généraliste :

Le patient n’étant pas réfractaire à la substitution du Detensiel®, vous partez à la recherche d’une boîte de bisoprolol 10 mg, de votre génériqueur habituel. Après vérification, vous ne disposez pas du médicament générique en stock. Il vous vient alors une idée : délivrer le générique du Cardensiel®, les deux médicaments comprenant, selon vos souvenirs, le même principe actif.

Pouvez-vous délivrer le générique du Cardensiel® ? Respectez-vous la prescription ? Réponse, preuves à l’appui !

Un principe actif identique

L’étude comparative des RCP des deux spécialités pharmaceutiques (Cardensiel® et Detensiel®) nous rassure sur un point indispensable : il s’agit d’un unique et même principe actif, – voire mieux ! – du même sel de principe actif, à savoir le fumarate de bisoprolol, un bêta-bloquant exerçant une activité antagoniste de haute affinité sur les récepteurs bêta-1 cardiaques, sans activité sympathique intrinsèque et sans effet stabilisateur de membrane.

Structure moléculaire du bisoprolol

La formulation galénique reste aussi très similaire entre les deux spécialités. Les noyaux des deux comprimés incluent les mêmes excipients, à savoir des lubrifiants des chaînes de production (stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre), des agents diluants (amidon de maïs, cellulose microcristalline, hydrogénophosphate de calcium anhydre) et un désintégrant conventionnel (crospovidone).

Seuls les excipients impliqués dans le pelliculage des comprimés varient sensiblement d’une spécialité à l’autre, sans aucun doute en lien avec les techniques industrielles employées et l’aspect final du comprimé, notamment sa couleur. Aucune particularité galénique n’est conférée par le pelliculage (ex : forme LP, gastro-résistante …), ce dernier ne visant qu’à corriger et standardiser l’aspect des comprimés.

Sans surprise aucune, les propriétés pharmacocinétiques sont identiques en tout point, avec une absorption à plus de 90%, un faible effet de premier passage hépatique, estimé à moins de 10% de la fraction absorbée au niveau intestinal. Le volume de distribution revendiqué s’élève à 3,5 L/kg, pour une fixation plasmatique relativement basse, à hauteur de 30%. Son élimination, finalement, est exclusivement rénale, à 50% sous forme inchangée et à 50% sous forme métabolisée après passage par le foie. Sa durée de demi-vie est finalement comprise entre 10 et 12h.

Des divergences à prendre en considération

Des indications et des présentations différentes

La différence majeure à prendre en compte entre les deux spécialités repose sur leurs indications respectives : la spécialité Detensiel® est réservée à la prise en charge de l’hypertension artérielle et à la prophylaxie des crises d’angor à l’effort. En revanche, la spécialité Cardensiel® est uniquement indiquée dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique stable avec réduction de la fonction ventriculaire systolique gauche, en association avec les IEC, les diurétiques et les digitaliques.

Cette différence d’indication thérapeutique conditionne, d’autre part, des présentations pharmaceutiques différentes : tandis que la spécialité Detensiel® n’existe qu’en comprimé sécable de 10 mg, son homologue Cardensiel® se décline en 6 dosages distincts (1,25 mg ; 2,5 mg ; 3,75 mg ; 5 mg ; 7,5 mg ; 10 mg).

La gamme de dosages du Cardensiel® est justifiée par la période de titration, instaurée au début du traitement par bisoprolol, pendant laquelle le patient insuffisant cardiaque va être amené à augmenter progressivement sa dose de bêta-bloquant, jusqu’à atteindre la posologie journalière recommandée de 10 mg. A l’inverse, la spécialité Detensiel® est recommandée à des doses de 10 mg par jour, voire 20 mg chez les patients les plus réfractaires au traitement.

Des conditions de prescription hétérogènes

Les discordances entre les deux spécialités à base de bisoprolol s’étendent au-delà des indications et des posologies recommandées. En effet, les conditions de prescription varient d’une spécialité à l’autre. Par exemple, la spécialité Cardensiel®, inscrite à la liste I, nécessite une prescription initiale par un médecin spécialiste en cardiologie ou en médecine interne et bénéficie d’une surveillance particulière pendant le traitement. Le Detensiel®, quant à lui, bénéficie de conditions de prescription plus légères, sans conditions particulières d’initiation.

Vigilance requise, donc, pour la délivrance d’une ordonnance présentant du bisoprolol (notamment 10 mg), où un cafouillage, notamment réglementaire, en regard des conditions de prescription, pourrait survenir !

Et la substitution, ça se passe comment ?

Une question bien légitime pointe à présent le bout de son nez : qu’en est-il de la substitution ?

Le Répertoire des médicaments génériques rend compte de la coexistence de deux groupes distincts : ceux des différents dosages du Cardensiel® et celui du Detensiel®. L’interversion entre les génériques du groupe Cardensiel® 10 mg et Detensiel® 10 mg ne peut se faire, car les conditions de prescription et les indications thérapeutiques du médicament princeps s’appliquent également aux médicaments génériques du même répertoire ! A noter par ailleurs que les deux spécialités bénéficient d’un Tarif Forfaitaire de Solidarité, la nouvelle législation en vigueur concernant la mention “Non Substituable” ne s’applique donc pas.

En conclusion, bonne ou mauvaise idée ?

La réponse attendue était : Non.

En effet, la délivrance du générique du Cardensiel® impose les mêmes conditions de prescription que son princeps, et qui ici ne sont pas respectées. Seul un médicament générique du Detensiel® devrait être délivré.

Vous l’aurez ainsi compris, il ne s’agira pas – ou plus ! – d’être plutôt #TeamCardensiel ou #TeamDetensiel devant une prescription de bisoprolol 10 mg, mais de préférer une analyse réglementaire et clinique pour ne pas intervertir les deux spécialités. Soyez rassurés tout de même : si confusion il y a pu avoir, les données pharmaceutiques des deux médicaments s’accordent, et une telle méprise ne devrait avoir de conséquences notables. Toutefois, elle ne saurait être parfaite, d’un point de vue pharmaceutique !

Sources : 

Résumé des Caractéristiques du Produit "Cardensiel 10 mg, comprimé pelliculé sécable", consulté le 23 avril 2020.
http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/affichageDoc.php?specid=66351548&typedoc=R

Résumé des Caractéristiques du Produit "Detensiel 10 mg, comprimé pelliculé sécable", consulté le 23 avril 2020.
http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/affichageDoc.php?specid=60747455&typedoc=R

Agence Nationale de la Sécurité du Médicament des Produits de Santé (ANSM), "Répertoire des médicaments génériques",consulté le 23 avril 2020.
https://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/4333ac77919c8ee1745bc0b8713db747.pdf