Depuis quelques temps, la communauté scientifique s’interroge sur le bien fondé de la prescription de l’aspirine en première intention pour la prévention primaire des risques cardiovasculaires. De récents méta-analyses semblent également aller dans ce sens. Il se pourrait bien que ces résultats amènent à changer la manière de prescrire ce médicament dans la prise en charge des risques cardiovasculaires chez les sujets à risques sans antécédent cardiovasculaire. Petit tour d’horizon des résultats de ces études.

L’acide acétylsalicylique, une molécule historique

Structure de l’acide acétylsalicylique. L’aspirine se comporte comme un donneur de groupement acétyle à l’égard d’un résidu sérine de la cyclooxygénase. Il y a donc inhibition irréversible du site actif de la COX par liaison covalente.

L’aspirine ou acide acétylsalicylique est un anti-inflammatoire non-stéroïdien, ayant des propriétés antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires. Elle a d’autre part, comme vous devez sans doute bien le savoir, un effet antiagrégant plaquettaire : en bloquant par acétylation la cyclo-oxygénase plaquettaire, elle inhibe la synthèse du thromboxane A2, substance activatrice physiologique libérée par les plaquettes, et qui jouerait un rôle dans les complications des lésions athéromateuses.

C’est en 1853 que Charles Frédéric Gerhardt synthétise pour la première fois cette molécule. Celle-ci est industrialisée par Félix Hoffman en 1894, travaillant pour les laboratoires Bayer. L’Aspirine© arrive en France en 1908 et est commercialisée par la Société chimique des usines du Rhône. Les propriétés antiagrégants plaquettaires sont mis en évidence en 1967 Weis et Aldort, et les résultats prouvant les effets bénéfiques sur les risques cardiovasculaires sont publiés en 1978.

Recommandée par l’ANSM et la HAS

Les recommandations actuelles de l’ANSM et de la HAS (de juin 2012)¹ sont les suivantes :

La prescription d’une inhibition plaquettaire est recommandée en prévention primaire pour :

  • Les patients non diabétiques présentant un risque cardiovasculaire élevé (risque cardiovasculaire fatal > 5% sur la table SCORE), par aspirine en monothérapie à faible dose (75 – 160 mg/j).
  • Les patients diabétiques à risque cardio-vasculaire élevé sans risque élevé de saignement (pas d’antécédent d’hémorragie gastro-intestinal, ulcère digestif, utilisation concomitant de médicaments susceptibles d’induire un saignement), par aspirine en monothérapie à faible dose.

On peut par ailleurs trouver dans les bases de données publiques concernant les spécialités d’acide acétylsalicylique à visée antiagrégant plaquettaire les informations suivantes :

Six études de prévention primaire (aspirine versus placebo) ont été effectuées chez des personnes à risque cardiovasculaire généralement faible à modéré. La méta-analyse de ces 6 études a montré une diminution significative des événements cardiovasculaires (de l’ordre de 3 pour 1000) au prix d’une tendance à l’augmentation des accidents hémorragiques graves (estimés à 2 pour 1000). Cependant, les populations des études incluses dans la méta-analyse sont trop hétérogènes pour permettre de déterminer chez quels patients l’aspirine a un rapport bénéfice risque favorable en prévention primaire. Le bénéfice éventuel du traitement par l’aspirine en prévention primaire chez les sujets à haut risque devrait donc être mis en balance avec l’augmentation du risque hémorragique, en particulier chez le sujet âgé où ce risque hémorragique est augmenté.

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La méta-analyse² en question, publiée en 2009 dans The Lancet, réalisée par le collectif de chercheurs Antithrombic Trialists’ (ATT) sous la direction de Colin Baigen, recoupe les données d’études réalisées entre 1988 et 2005. Elle incorpore 95000 sujets présentant des risques cardiovasculaires faibles à modérés et 3554 sujets à haut risques cardiovasculaires.
D’après ces données, la réduction de risque relatif d’événements cardiovasculaires graves pour un traitement préventif primaire par l’aspirine est de 12%, malgré une différence absolue faible (0,07%).

Survenue d’événements vasculaires graves dans le groupe de traitement de prévention primaire par l’aspirine
Dans les données apparaissent le nombre de survenues parmi les patients traités à l’aspirine vs. le groupe contrôle, avec le taux annuel de survenue (entre parenthèses). Les carrés et les losanges à gauche de la ligne continue représente l’effet bénéfique. La réduction de la survenue relative, tout événement vasculaire confondu, est de 12%.

Une balance bénéfices / risques peu probante

Si l’aspirine en prévention secondaire chez les sujets à risque a été bien documenté et a fait preuve de son efficacité, des doutes ont longtemps subsistés quant à la balance bénéfice / risque pour la prévention primaire.

En effet, en 2018 paraissait dans Diabetes & Metabolism une revue de l’équipe de M. Leggio³ faisant un état des lieux des connaissances de l’époque sur le sujet. Outre les résultats de l’ATT Collaboration, y sont également cités les résultats de plusieurs méta-analyses qui montrent en général une diminution du taux de survenue d’événements cardiovasculaires sévères de l’ordre de 10 à 13%, une diminution de 19 à 22% d’infarctus du myocardes non fatals et une diminution de 13 à 14% d’AVC ischémiques. La réduction de la mortalité, toutes causes confondues, est significative dans certaines études mais reste relativement modeste dans d’autres (de l’ordre de 5 à 6%).

Toutefois, on observe d’ores et déjà que malgré ces effets bénéfiques, les risques hémorragiques sont éminemment non négligeables. On observe dans la méta-analyse de l’ATT Collaboration que la prise d’aspirine augmente les saignements gastro-intestinaux graves et extracrâniens de 54%. Les autre méta-analyses citées par Leggio montrent une augmentation du risque de saignement pour les AVC hémorragiques de 33 à 43%, du risque de saignements graves de 55 à 69% et du risque de saignements gastro-intestinaux de 29 à 64%. D’autre part, l’analyse d’études portant spécifiquement sur les sujets diabétiques montre soit une diminution des risques similaire à celle observée dans l’étude ATT, soit une diminution non significative des événements cardiovasculaires.

ASCEND et ARRIVE, deux études très attendues

Malgré les résultats des précédentes études, du fait de la méthodologie employée, la balance bénéfice / risque en fonction du profil patient restait incertain. Deux études ont été menées afin de clarifier cette balance : l’étude ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes) se focalisant sur les patients diabétiques et ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Event) chez les patients présentant des risques cardiovasculaires non-diabétiques.

Dans la première, menée par l’équipe de L. Bowman⁴, 15480 patients ont été suivis durant 7,4 ans. Une réduction relative de risques cardiovasculaires de 12% a été observée, pour une augmentation de 29% des risques de saignements majeurs. La différence de survenue annuelle d’événements cardio-vasculaires graves était surtout significative durant les 5 premières années d’études et cette différence tend à s’estomper avec le temps par rapport au groupe placebo.

La seconde menée par l’équipe de J. M. Graziano⁵ a inclus 12546 patients suivis durant environ 6 ans. Les patients intégrés à l’étude sont des non-diabétiques, présentant deux à quatre facteurs de risques cardiovasculaires qui sont l’hypercholestérolémie, le tabagisme, un taux de HDL cholestérol bas, l’hypertension et un antécédent familial d’affection cardiovasculaire. Dans cette étude, la différence de taux de survenue d’événements cardiovasculaires ne diffère pas entre les groupes aspirine et placebo. Le taux de survenue de saignements, incluant les AVC hémorragiques, est quand à lui presque doublé dans le groupe traité par l’aspirine.

Les résultats de cette étude révèlent qu’au vu de l’évolution de la prise en charge des pathologies favorisant les risques cardiovasculaires, notamment les statines et les antihypertenseurs, l’intérêt de l’aspirine pour ces sujets en prévention primaire se retrouve limité à long terme. D’autre part, dans l’étude ASCEND, près de la moitié des saignements sont des saignements gastro-intestinaux, mais seulement un quart des patients traités par l’aspirine ont eu un traitement conjoint d’inhibiteur de pompe à proton. Une meilleure prise en charge médicamenteuse et une meilleure évaluation des risques permettrait de prévenir ces effets indésirables.

N. Song et J.K. French dans leur rapport publié dans l’Internal Medicine Journal en 2019⁶ font part de la nécessité de mener des études plus poussées pour clarifier le profil de patients pour lesquels l’aspirine a un réel effet bénéfique et d’établir un système de score permettant d’identifier clairement les sujets pour lesquels la balance pourrait être positive.

Pour l’European Cardiology Society⁷, au vu des résultats négatifs obtenus dans les récentes études, l’aspirine n’a plus sa place dans la prise en charge de prévention primaire des risques cardiovasculaires et une mise à jour de leurs recommandations devrait voir le jour.

L’aspirine présente cependant toujours une balance bénéfices / risques positive dans le cadre de la prévention secondaire des risques cardiovasculaires. Les recommandations dans ce cadre ne devraient pas trop évoluer. Toutefois, ces résultats pourraient bien mener à une réévaluation des recommandations officielles actuelles de la prévention primaire.

D’autre part, la question de la surmédication des patients à risques et de l’intérêt de constamment évaluer le bénéfice apporté pour le patient en fonction de son profil peut également être soulevée, au vu de la part non négligeable de la population traitée part antiagrégants plaquettaires. Une évolution dans la manière de prescrire ce médicament est attendue.

Sources :

1. HAS, ANSM, Recommandation de Bonne Pratique – Bon usage des agents antiplaquettaires, juin 2012
2. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration, C. Baigen & al, Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials, The Lancet 2009
3. M. Leggio et al., Low-dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in patients with diabetes: Benefit or risk, Diabetes & Metabolism 44 (2018) 217-225, Elsevier Masson 2017
4. L. Bowman et al., ASCEND: A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes: Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus, New England Journal of Medicine, 2018
5. J. M. Gaziano, Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular diesease (ARRIVE): a randomized, double-blinded, placebo-controlled trial, The Lancet Volume 392, Issue 10152, Pages 1036-1046, 2018
6. N. Song, J.K. French, Aspirin for primary cardiovascular disease prevention: what we know and what we don’t know, Internal Medicine Journal 49 (2019) Royal Australasian College of Physician
7. No place for Aspirin in primary prevention – News since ESC/ESVS PAD GUIDELINES 2017

Pour aller plus loin :

Sean L. Zheng et al., Association of Aspirin Use for Primary Prevention With Cardiovascular Events and Bleeding EventsA Systematic Review and Meta-analysis, JAMA, 2019