Le nouveau médicament phare de Novartis va bientôt arriver à l’officine. Il s’agit d’une petite révolution dans le domaine de la prise en charge de l’insuffisance cardiaque car une étude a montré une diminution de 21 % de la mortalité cardiovasculaire par rapport au traitement dé référence (l’IEC énalapril). La spécialité, dénommée ENTRESTO, associe le valsartan, un antagoniste des récepteurs AT1 de l’angiotensine II déjà sur le marché et le sacubitril, une molécule innovante, première de la classe des inhibiteurs de la néprilysine. Disponible en dosages variables, la spécialité est déjà utilisée à l’hôpital et son arrivée en ville est imminente.

L’insuffisance cardiaque, un enjeu important de santé publique

L’insuffisance cardiaque correspond à un état du cœur qui n’est plus en mesure d’assurer sa fonction. Certaines situations pathologiques telles comme l’hypertension artérielle, la fibrose post-infarctus ou les calcifications artérielles peuvent rendre le travail du cœur difficile à un point que celui-ci n’éjecte plus la quantité suffisante de sang nécessaire aux fonctions de l’organisme. Ceci va se traduire par des difficultés respiratoires et une asthénie qui peuvent devenir très handicapantes. Cette insuffisance va rapidement s’aggraver car le cœur va mettre en place des systèmes compensateurs (hypertrophie ventriculaire, augmentation de la fréquence cardiaque etc…) qui vont à terme aggraver encore plus la pathologie.

L’insuffisance cardiaque est une pathologie répandue (700.000 décès chaque année en France) et grave (la mortalité à un an est estimée à 35 %).

Un nouveau principe actif

La nouveauté de cette spécialité est le sacubitril. Cette molécule est une prodrug du sacubitrilat qui constitue le métabolite actif de ce premier. Le sacubitrilat va inhiber la néprylisine, une enzyme capable d’hydrolyser de nombreux peptides tels que le BNP, ANP, CNP, bradykinine, substance P, urodilatine etc.

En inhibant cette enzyme, le sacubitrilat augmente la disponibilité de ces peptides, qui vont pouvoir exercer davantage leurs actions vasodilatatrices, natriurétique, anti-aldostérones et antitrophiques sur le myocarde. Ceci va se traduire par une diminution de la charge imposée au cœur et un blocage des systèmes adaptatifs délétères.

Le sacubitril (à gauche) et son métabolite actif, le sacubitrilate (à droite). L’estérification d’une molécule est un moyen classique d’augmenter sa biodisponibilité. Le clivage est opéré par des esterases non spécifiques qui sont abondantes dans l’organisme.

Une association nécessaire

Lorsqu’utilisés seuls, les inhibiteurs de la néprylisine ne font chuter que temporairement la tension artérielle. Cet effet temporaire est expliqué par le fait que la néprylisine clive également l’angiotensine II. En cas d’inhibition de cette enzyme, l’angiotensine va également exercer davantage son effet qui va globalement s’opposer à l’action des peptides natriurétiques.

L’association au valsartan va permettre de bloquer l’effet de l’angiotensine II et laisser place aux effets des peptides natriurétiques.

Une réduction confirmée de la mortalité

L’étude PARADIGM-HF a comparé l’association sacubitril/valsartan à l’IEC énalapril et a en a démontré l’intérêt. A l’issue de l’étude, les chercheurs ont mis en évidence une diminution significative de 21% de la mortalité cardiovasculaire et de 16% de la mortalité toutes causes confondues.

Ces résultats sont d’autant plus impressionnants dans le contexte actuel de la recherche pharmacologique où il est rare d’obtenir des résultats si nets.

Effets indésirables et incertitudes

L’association est globalement très bien toléré et les effets indésirables les plus fréquents sont ceux classiquement retrouvés avec les molécules agissant sur le système rétine-angiotensine-aldostérone : hypotension, hyperkaliémies, œdèmes et insuffisance rénale.

Certaines études ont montré que l’association sacubitril/valsartan pouvait diminuer la clairance de certaines protéines beta-amyloides dans le cerveau. La traduction clinique de cet effet n’est pas connue mais davantage d’études seront nécessaire pour éliminer tout lien avec la survenue de la maladie d’Alzheimer. Dans tous les cas cet effet infra-clinique est à mettre en lien avec la gravité d’insuffisance cardiaque.

Situation en France

Le médicament est déjà commercialisé en France à 3 dosages : 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg et 97 mg/103 mg (valsartan/sacubitril). Cette spécialité n’est disponible qu’à l’hôpital mais son arrivée en pharmacie de ville est prévue (initialement annoncée pour fin aout 2018).

La HAS a octroyée à cette spécialité un SMR important et un ASMR de niveau IV (mineur). Cette amélioration est liée à la population cible qui est restreinte dans les recommandations (FEVG < 35 % et symptômes persistant sous IEC, sartan ou inhibiteur de rénine).

Un blockbuster en vue

Cette nouvelle spécialité est déjà annoncée comme un blockbuster (médicament qui rapporte à la firme qui la commercialise plus d’un milliard de dollars par an). La population cible est élevée, les études sont favorables, la firme est en situation de monopole sur cette classe médicamenteuse et promeut largement son traitement.

Novartis a annoncé des prévisions à 5 milliards de dollars de bénéfices par an.

 

Références bibliographiques

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