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La ferroquine, l’antipaludéen organométallique de demain ?

Le paludisme est à ce jour la parasitose la plus fréquente, ayant touché 243 millions de personnes et provoqué 800.000 décès dans le monde en 2009 (Biot et al., 2011).

Malgré l’existence de traitements efficaces tels que la chloroquine, l’atovaquine, la très ancienne quinine ou la récente arthémisine, l’émergence de multi résistances est un problème de santé publique majeur dans de nombreux pays où la maladie est endémique.

Malheureusement, la recherche de traitements antipaludéens a très largement ralenti : la dernière spécialité (association d’arthémethère et de lumefantrine) a été mise sur le marché en 1998.

Quand les curiosités chimiques deviennent des candidats médicaments

Le ferrocène

La découverte du ferrocène dans les années 1950 provoque un engouement chez les chimistes par sa structure intriguant : un atome de fer piégé entre deux cycles cyclopentadiényle et présentant une étonnante stabilité. Elle ouvre la voie à la chimie des métaloccènes, composés de même nature mais comportant d’autres atomes métalliques (Harrison, 1996).

 

Ces produits resteront longtemps sans application directe jusqu’à ce que l’industrie pharmaceutique, poussée par son besoin insatiable de structures chimiques innovantes utilisées pour le screening moléculaire ne s’y intéresse.

Le cycle encadrant l’atome métallique offre la possibilité de l’attacher à d’autres structures chimiques : c’est ainsi que tout les antipaludéens existants ont été modifiés pour ajouter un ferrocène dans leur formule. Résultat décevant pour la majorité, hormis pour la simple quinine dont l’action in vitro semble être augmentée par l’ajout du ferrocène. Ce composé sera nommé ferroquine. Une augmentation de sa lipophilie et de son affinité pour les vacuoles digestives des parasites en serait responsable (Biot et al., 2011)..

La ferroquine

Un essai clinique de phase II prometteur

La monothérapie à base de ferroquine ainsi que son association à l’arthénusate ont été testées sur 326 sujets, pour la plupart de jeunes enfants dans des zones impaludées d’Afrique centrale (Held et al., 2015). 3 doses de l’association ont été testées, menant à des guérisons dans 97 à 99% des cas. La monothérapie a eu un taux de succès de 79% ce qui est du même ordre de d’efficacité que d’autres monothérapies préexistantes (Wels et Hooft, 2015).

D’autres études cliniques et précliniques devraient suivre et amener des informations sur l’intérêt du ferrocène dans la pharmacodynamie de la molécule.

La molécule est brevetée par Sanofi dans l’association de ferroquine l ‘artefenomel ou OZ439, un dérivé synthétique de l’arthémisine qui présente également une bonne activité antipaludique (Phyo et al., 2016).

Sa potentielle mise sur le marché permettrait de diversifier le panel de traitement antipaludéen ainsi que d’ouvrir la voie à d’autres candidats médicaments organométalliques.

La voie ouverte aux composés originaux 

La chimie organométallique stimule la créativité des chimistes ! Voici quelques exemples d’analogues de la ferroquine qui ont été synthétisés (Wani, Jameel, Baig, Mumtazuddin et Hun, 2015). Ils illustrent parfaitement la recherche d’originalité de structure qui caractériseront peut être les médicaments « small molecule » (par opposition aux médicaments de biotechnologie) de demain :

 

Sources :

« Ferrocene – Molecule of the Month », Karl Harrison, 1996, article internet consultable sur http://www.chm.bris.ac.uk/motm/ferrocene/ferrocene.html, consulté en octobre 2017.

Biot C, Nosten F, Fraisse L, Ter-Minassian D, Khalife J, Dive D. The antimalarial ferroquine: from bench to clinic. Parasite : journal de la Société Française de Parasitologie. 2011;18(3):207-214. doi:10.1051/parasite/2011183207.

Held J, Supan C, Salazar CL, et al. Ferroquine and artesunate in African adults and children with Plasmodium falciparum malaria: a phase 2, multicentre, randomised, double-blind, dose-ranging, non-inferiority study. Lancet Infect Dis. 2015;15(12):1409-19.

Wells TN, Hooft van huijsduijnen R. Ferroquine: welcome to the next generation of antimalarials. Lancet Infect Dis. 2015;15(12):1365-6.

Phyo AP, Jittamala P, Nosten FH, et al. Antimalarial activity of artefenomel (OZ439), a novel synthetic antimalarial endoperoxide, in patients with Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax malaria: an open-label phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases. 2016;16(1):61-69. doi:10.1016/S1473-3099(15)00320-5.

Wani WA, Jameel E, Baig U, Mumtazuddin S, Hun LT. Ferroquine and its derivatives: new generation of antimalarial agents. Eur J Med Chem. 2015;101:534-51.

1 Comment

  1. Wahou ! Étonnant ! Mais donc si je comprends bien, ce sont des structures moléculaires qui permettent d’être reliées entre elles par une liaison de coordination grâce à l’atome métallique ? Mais du coup l’augmentation d’activité de la quinine serait-elle plus due à la conformation stérique particulière qu’offre la structure du ferroccène ou est-ce plutôt l’effet du nuage d’électrons que confère cette structure qui semble entrer en jeu ?

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