Hydrochlorothiazide et cancer de la peau : que penser de l’alerte de l’ANSM ?

Une tâche bien suspecte vient récemment d’apparaître sur le tableau de la prise en charge de l’hypertension artérielle : l’hydrochlorothiazide serait suspecté d’augmenter le risque de développement de cancer de la peau de type non-mélanome. Retour sur une alerte relayée par l’ANSM, avant-goût d’un possible nouveau scandale sanitaire. 

L’hydrochlorothiazide, un diurétique largement rencontré en thérapeutique

L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique, agissant sur le co-transporteur Na+/Cl-, dans la section initiale du tube contourné distal. Non-épargneur du potassium, l’hydrochlorothiazide permet l’augmentation de la diurèse, c’est-à-dire la production d’urine par unité de temps, permettant ainsi une diminution de la volémie, et de ce fait, une diminution de la pression artérielle. Commercialisé seul dans la spécialité Esidrex®, il se retrouve associé dans de nombreuses autres spécialités pharmaceutiques indiquées dans la prise en charge de l’hypertension artérielle, avec notamment :

• des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) : ramipril (CoTriatec®), enalapril (CoRenitec®) …
• des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II : irbésartan (CoAprovel®), valsartan (CoTareg®) …
• des antagonistes des canaux calciques : lercanidipine (Lercapress®) …
• des diurétiques épargneurs du potassium, à action tubulaire directe : amiloride (Moduretic®) …

Structure moléculaire de l’hydrochlorothiazide.

D’autres indications, nettement moins fréquentes, lui sont attribuées, à savoir les oedèmes d’origine cardiaque, rénale ou hépatique, en monothérapie ou associé à un diurétique épargneur du potassium.

Par ses associations multiples avec d’autres molécules anti-hypertensives, et de classes pharmacologiques diverses et variées, l’hydrochlorothiazide fait figure d’anti-hypertenseur numéro 1 en Europe occidentale.

Mécanisme d’action des diurétiques thiazidiques, dont l’hydrochlorothiazide fait partie.

Deux études danoises menées à l’échelle nationale

L’alerte émanant de l’ANSM a été lancée suite à la publication de deux études, l’une portant uniquement sur les cancers de type non-mélanome de la lèvre, l’autre sur toute la surface cutanée (exceptées les lèvres).

A noter que figurent, dans cette classification de cancers de la peau, deux types histologiques différents de tumeurs : le carcinome épidermoïde et le carcinome basocellulaire.

Les sujets inclus dans l’étude proviennent tous des bases de données médicales nationales danoises, et présentaient tous un cancer de la peau de type non-mélanome, parmi lesquels certains ont été écartés, notamment lorsque :

• aucune investigation histologique fiable de la tumeur n’a été menée
• un antécédent personnel de cancer a été recensé avant l’apparition du cancer de la peau
• une transplantation d’organe a été menée chez le patient
• une infection par le virus HIV a été recensé
• un traitement par immunosuppresseur a été mené chez le patient (comme par aziathoprine, inhibiteurs de la calcineurine, etc …).

La population ainsi obtenue a finalement été subdivisée en fonction de leur consommation d’hydrochlorothiazide, mais aussi en fonction d’autres variables prises en compte dans l’étude, comme la prise d’autres médicaments photosensibilisants (tétracyclines, rétinoïdes oraux ou cutanés, amiodarone), des pathologies variées (diabète, BPCO, IRC …), du niveau d’éducation ou encore de la prise de médicaments aux propriétés antinéoplasiques (aspirine, AINS, statines …).

La phototoxicité de l’hydrochlorothiazide suspectée

La phototoxicité de l’hydrochlorothiazide a déjà été démontrée expérimentalement, étant notamment responsable de la formation de cyclobutane pyrimidine dimers (CPD), une lésion moléculaire de la molécule d’ADN, qui apparaît suite à un réarrangement photochimique entre deux pyrimidines.

Structure moléculaire d’un CPD.

Son implication dans les mécanismes d’apparition des cancers de la peau est aussi soupçonnée, car les risques relatifs calculés étaient sensiblement plus élevés dans les populations jeunes (par rapport à des populations plus âgées) et chez les femmes (par rapport aux hommes), autrement dit deux populations considérées, par les investigateurs, comme des populations statistiquement et sociologiquement plus susceptibles de s’exposer aux UVs.

Parallèlement, les investigateurs se sont aperçus que les cancers épidermoïdes et basocelullaires se développaient beaucoup plus fréquemment sur les membres que sur le tronc, étant donné que bras et jambes sont beaucoup plus fréquemment exposés au soleil que le tronc.

Des résultats imparfaits, à nuancer

Bien que les cohortes soient de proportions satisfaisantes, et que les critères d’inclusion des sujets dans l’étude écartent de nombreux facteurs de risques déjà identifiés comme susceptibles d’induire l’apparition d’un cancer de la peau, les études à l’origine de l’inquiétude des praticiens nécessitent toutefois d’être nuancées.

Premièrement, aucune considération n’a été apportée aux habitudes individuelles des sujets, et plus précisément en ce qui concerne leur comportement face aux UVs et leurs effets. Protection solaire appropriée, éviction des expositions les plus à risque … Autant d’informations qui font quelque peu défaut, et qui pourtant revêtent d’une importance primordiale, étant donné que le mécanisme suspecté responsable de l’apparition de cancers de la peau est basé sur la phototoxicité de l’hydrochlorothiazide.

Autre critique à avancer : aucune information au sujet du phénotype de la peau n’a été prise en considération. En effet, que ce soit le type de peau (sèche, mixte, grasse …), l’ethnicité ou encore de possibles affections cutanées non malignes, voire bénignes dans certains cas (eczéma, …), toutes ces informations sont passées à la trappe, au risque de tronquer en partie la crédibilité du lien établi entre prise d’hydrochlorothiazide et apparition de cancers de la peau non-mélanome.

En conclusion, que doit-on en penser ?

Au final, quelles conclusions doit-on tirer au sujet de l’hydrochlorothiazide ?

Il est évident que tirer un trait définitif sur le diurétique thiazidique n’est clairement pas l’option à promouvoir préférentiellement, bien que son maintien nécessite une évaluation de la balance bénéfice/risques chez tous les patients préalablement traités, ou en voie de l’être.

L’hypertension artérielle constitue un facteur de risque pour de nombreuses maladies cardiovasculaires (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, artériopathie oblitérante des membres inférieurs …), et peut être, pour certains patients, difficilement régulée, même sous des thérapies plurielles, très généralement des bi-, tri- voire quadrithérapies. Envisager l’arrêt de l’hydrochlorothiazide paraîtrait ainsi responsable et prudent de prime abord, mais pourrait conduire à une période plus ou moins longue, où le patient présenterait une pression artérielle non régulée (et donc avec un risque plus important de complications cardiovasculaires), malgré l’initiation de nouvelles stratégies dans la prise en charge de l’hypertension artérielle.

Par ailleurs, l’hydrochlorothiazide trouverait son potentiel cancérogène dans des mécanismes de phototoxicité. Ainsi, une sensibilisation et une prévention au sujet des risques et des dangers des UVs associés à l’HCTZ éviterait théoriquement l’apparition des cancers de la peau de type non-mélanome.

Finalement, tous les diurétiques thiazidiques ne doivent pas être diabolisés : pour le moment, seul l’hydrochlorothiazide serait responsable de l’augmentation du risque de développement d’un cancer de la peau. Il n’existerait, de ce fait, aucun effet de classe actuellement démontré. Ainsi, si une synergie avec un diurétique devait être envisagée, resteraient encore, dans l’arsenal thérapeutique, les diurétiques de l’anse, les diurétiques thiazidiques (autres que l’HCTZ) ou les diurétiques épargneurs du potassium. Un petit bémol toutefois : l’observance du patient pourrait être impactée (avec une prise de comprimés plus nombreux), étant donné que les spécialités actuellement commercialisées associent rarement un diurétique autre que l’hydrocholorothiazide, exception faite de certaines spécialités, comme le BiPreterax® (périndopril/indapamide), l’Aldactazine® (spironolactone/altizide) ou encore le Tenoretic® (aténolol/chlorthalidone).

Sources :

Agence Nationale de la Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM), Hydrochlorothiazide – Risque de cancer de la peau non-mélanome (carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde) – Lettre aux professionnels de santé, 6 novembre 2018.

Gu Q et al, Trends in antihypertensive medication use and blood pressure control among United States adults with hypertension: The National Health And Nutrition Examination Survey, 2001 to 2010, Circulation 2012; 126:2105-14.

Sidsel Arnspang Pedersen et al, Hydrocholorothiazide use and risk of nonmelanoma skin cancer: A nationwide case-control study from Denmark, J Am Acad Dermatol 2018; 78:673-681.

Pottergard A et al, Hydrochlorothiazide use is strongly associated with risk of lip cancer, J Intern Med 2017; 282: 322-331.

Kunisada M, Masaki T, Ono R et al, Hydrochlorothiazide enhances UVA-induced DNA damage, Photochem Photobiol 2013; 89: 649-54.