What’s In The Pipeline ? 5. La Lumateperone, un Antipsychotique Sans Effets Secondaires ?

Les antipsychotiques, anciennement appelés neuroleptiques, sont une classe de molécules ayant pour but principal de traiter les états schizophréniques ou maniaques. Qualifiés de « tranquillisants majeurs » pour les plus sédatifs d’entre eux, ils visent à réduire les hallucinations mais aussi l’agitation et l’anxiété intense ressentie par certains patients en détresse psychologique. 

Leur usage a constitué un progrès net dans la prise en charge de la schizophrénie : utilisés à dose efficace, ils permettent de normaliser les anomalies de perceptions (hallucinations auditives, tactiles, visuelles etc.) et de réorganiser la pensée pathologique (délires paranoïaques ou maniaques etc.). 

Le terme antipsychotique regroupe des dizaines de molécules de structures chimiques bien différentes. Si leur but primaire est identique, ces molécules se distinguent par leur effets secondaires qui peuvent être classés en deux catégories : troubles moteurs (induction d’un état parkinsonien avec altération de la motricité et induction de mouvements involontaires) et troubles métaboliques (prise de poids, dérèglements endocriniens tels que diabète de type II, dyslipidémies etc.).

Les antipsychotiques dits « typiques », qui ont été les premiers découverts, sont très pourvoyeurs d’effets indésirables moteurs. Les antipsychotiques « atypiques » sont mieux tolérés sur ce plan mais induisent davantage d’effets métaboliques. L’emploi des ces derniers est néanmoins privilégié par une grande partie du corps médical car les effets moteurs des antipsychotiques typiques sont généralement très mal vécus par les patients.

Un nouveau candidat-médicament

L’ITI-007 ou lumateperone, breveté par Bristol-Meyrs Squibb et développé par Intra-Cellular Therapies, est un nouvel antipsychotique qui pourrait constituer un progrès majeur pour les patients schizophrènes : dans deux essais cliniques randomisés contrôlés, son profil d’effet indésirable a été comparable au placebo avec une efficacité équivalente aux antipsychotiques actuels (notamment rispéridone). 

La lumateperone. Sa structure est composée d’un corps tétacyclique et d’une chaîne latérale de type butyrophénone (aussi retrouvée dans l’halopéridol, un antipsychotique typique).

Concrètement, cela s’est manifesté par une réduction significative des scores d’évaluation des symptômes schizophréniques (voir ci dessous) sans altération significative de la glycémie, de la sécrétion d’insuline,  de la prolactine et du bilan lipidique. Les fonctions motrices ont également été préservées. Les symptômes négatifs de la schizophrénie (apathie, troubles cognitifs etc.) ont été significativement réduits comparativement au placebo et à la rispéridone.

Efficacité de la lumateperone sur l’échelle PANSS de la schizophrénie. Dans cette étude, la molécule s’est significativement distingué du placebo et de la rispéridone. ®Lieberman et al., 2015

Comment agit la lumateperone ?

• Comme tout les antipscyhotiques, la lumateperone possède une action antagoniste des récepteurs dopaminergiques D2 (Ki = 32 nM). Cette action semble nécessaire pour l’action anti-délire.   

• Comme la plupart des antipsychotiques atypiques, la lumateperone présente un fort antagonisme des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A (Ki = 0,5 nM). En fait, le ratio D2/5-HT2A est plus élevé que tout les antipsychotiques actuels : il est de 60, contre 20 pour la clozapine qui est l’atypique de référence. Ceci expliquerait son excellente tolérance neurologique.

• La lumateperone ne présente pas d’action sédative franche : elle n’agit pas sur les récepteurs à l’histamine (Ki  H1 > 1000 nM). 

• Cette molécule possède un effet inhibiteur de la recapture de la sérotonine (Ki SERT = 62 nM) utile du fait de la forte comorbidité anxieuse et dépressive dans la schizophrénie.

• Finalement, cette molécule se distingue des autres par un effet activateur de la transmission glutamatergique (phosphorylation des récepteurs NMDA-NR2B) qui pourrait expliquer l’effet de la molécule sur l’amélioration de la symptomatologie négative de la schizophrénique comparativement à la rispéridone.

Où en est la molécule ?

Malgré deux études positives aussi bien en terme d’efficacité que de tolérance, la commercialisation de l’ITI-007 a été ralentie par une étude apportant des résultats non significatifs en terme d’efficacité.

Néanmoins, la FDA a approuvé la lumateperone pour une évaluation accélérée du fait du progrès qu’elle pourrait constituer.

D’autres études portant sur d’autres indications sont en cours : symptômes psychotiques du du sujet âgé dément, insomnie de l’adulte, prévention des rechutes schizophréniques chez des patients stabilisés, états maniaques aigus des patients bipolaires et stabilisation des patients bipolaires.

Références bibliographiques :