5 médicaments aux origines surprenantes

1/ Dans les déboires de l’agriculture… le clofibrate.

Phénomène étrange observé dans les années 1950 : plusieurs agriculteurs français arrivent au urgences avec des signes critiques d’intoxication. Caractéristique commune des prélèvements sanguins : un taux de cholestérol extrêmement bas.

Les médecins identifient l’origine du toxique : un insecticide, l’acide phenylethylacétique.

L’acide phenylethylacétique

Jeff Thorp, un chimiste du laboratoire ICI comprend l’intérêt rapidement l’interêt de cette propriété hypocholestérolémiante et s’attelle rapidement à trouver un analogue moins toxique. C’est ainsi que naîtra en 1957 le clofibrate, encore utilisé de nos jours. De nombreux autres analogues ont également été synthétisés (fénofibrate, gemfibrozil ect…).

Le clofibrate

2/ Un sacrifié pour la science

Il ne s’agit pas d’un médicament mais d’un produit utilisé en recherche animale : le MPTP (methylphéniltetrahydropyridine). Ce produit a la propriété de détruire spécifiquement les neurones dopaminergiques du locus niger ce qui reproduit expérimentalement la maladie de Parkinson. La découverte de ce composé a permis d’étudier les médicaments anti-parkinson sur les singes.

Sa découverte est liée à la triste histoire de Barry Kidston, un étudiant américain en chimie et utilisateur régulier de MPPP, un opioïde qu’il synthétisait lui même. C’est à la suite d’un changement de protocole que Barry obtint malgré lui une quantité importante de MPTP dans son produit final.

La voie de synthèse choisie par Barry menant au MPPP et MPTP. C’est en chauffant trop à l’étape 2 que la fonction alcool est perdue, rendant l’estérification en MPPP impossible et conduisant qui au MPTP.

Quelques jours après la première consommation de son produit, le jeune homme de 23 présente des symptômes sévères de la maladie de Parkinson répondants à l’administration de L-dopa.  La reproduction de la synthèse du jeune étudiant par une équipe de chercheur à permis d’identifier le MPTP, lui ouvrant la voie d’une utilisation expérimentale.

3/ Un immunosuppresseur dans un souvenir de vacances

Une tradition des chercheurs de Sandoz était de ramener au laboratoire des échantillons de sol des pays qu’ils visitaient durant leurs vacances. Ces échantillons étaient par la suite étudiés par le service de microbiologie pour isoler de nouvelles souches bactériennes et fongiques. C’est ainsi qu’est isolé Tolypocladium inflatum, un champignon présent dans deux échantillons de sol de Norvège et des Etats Unis.

Tolypocladium inflatum

Quelques années après, Sandoz lance un screening informatisé de souches rares dans le but d’identifier des métabolites ayant une activité antibiotique. Le screening de Tolypocladium inflatum révèle une légère activité antifongique qui lui permet d’être sélectionné pour une analyse approfondie.
C’est ainsi qu’est découverte la ciclosporine, un immunosuppresseur qui a révolutionné la chirurgie de la greffe et de la prise en charge des greffés.

4/ Sauver des vies grâce aux gaz de combat

Les moutardes azotées forment une classe thérapeutique de molécules utilisées pour leur propriétés anti-tumorales.

Ce sont des agents alkylants qui induisent d’importantes mutations dans l’ADN des cellules ce qui conduit fatalement à leur mort. Les cellules à divisions rapides comme les cellules cancéreuses sont les cibles privilégiées de ces agents.

Si ces produits permettent de sauver des vies, le produit dont elles dérivent avait plutôt pour but de tuer : ces propriétés alkylantes ont d’abord été découverte chez les moutarde soufrées dont la plus connue est le gaz moutarde utilisé en masse durant la première guerre mondiale.

La chlorméthine utilisé en chimiothérapie est par exemple un analogue azoté du gaz moutarde.

La chlorméthine

Le gaz moutarde “Ypérite”

5/ Un IEC venimeux

L’enzyme de conversion de l’angiotensine a été identifiée dans les années 1960. En 1968, une équipe de chercheurs parvient à la purifier, ouvrant la voie à son étude extensive. Considérant sa place clé dans la régulation de la tension artérielle, de nombreuses équipes s’efforcent de développer un inhibiteur utilisable en thérapeutique.

Croisement intéressant de l’Histoire, Ferreira montre en 1965 que le venin de la vipère du brésilienne (Bothrops jararaca) possède un effet vasodilatateur « potentiateur de la bradykinine ». Conscient du lien entre bradykinine et enzyme de conversion, une équipe teste le venin et révèle que l’effet observé par Ferreira est lié à une inhibition de l’ACE (qui dégrade également la bradykinine).

C’est en isolant le peptide inhibiteur du venin et en le simplifiant que sera développé le premier IEC, le captopril.

La liaison du peptide issu de la vipère du Brésil et du captopril sur l’ACE

Sources :

1/ Oliver M. The clofibrate saga: a retrospective commentary. Britisch Journal of Clinical Pharmacology. 2012;74(6):907-10.

2/ Davis GC, Williams AC, Markey SP, et al. Chronic Parkinsonism secondary to intravenous injection of meperidine analogues. Psychiatry Res. 1979;1(3):249-54.

3/ « Origin of drugs in current use: the cyclosporine story », David Moore consultable ici.

5/ History of the design of captopril and related inhibitors of angiotensin converting enzyme, D.W. Cushman et M.A. Ondetti